LabMedNews Без рубрики Исследователи публикуют доклинические данные о комбинации новых препаратов для лечения нейробластомы

Исследователи публикуют доклинические данные о комбинации новых препаратов для лечения нейробластомы



Исследователи TTUHSC публикуют доклинические данные о новой комбинации препаратов для лечения нейробластомы
                C. Patrick Reynolds, M.D., Ph.D., TTUHSC, недавно опубликовали доклинические данные о новой комбинации препаратов для лечения нейробластомы. Кредит: TTUHSC

Нейробластома является наиболее распространенным раком за пределами головного мозга у младенцев и детей младшего возраста и часто не отвечает на терапию. Хотя он может появляться в нескольких частях тела, он обычно развивается как солидная опухоль, наиболее часто встречающаяся в надпочечниках или рядом с ними, которые располагаются над почками.
                                                                                       

Пациенты с диагнозом нейробластомы высокого риска обычно проходят интенсивное лечение, которое может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию и миелоаблативную химиотерапию, которая представляет собой химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга или стволовых клеток. Независимо от того, какое лечение используется, общая пятилетняя выживаемость для этих молодых пациентов составляет приблизительно 50%, а у 50% -60% будет рецидив.

Чтобы помочь улучшить результаты лечения пациентов с нейробластомой, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, директор Центра медицинских наук Техасского технического университета (TTUHSC), Центр онкологических исследований Медицинского центра Техасского технического университета (C.T. Patrick Reynolds) и группа его коллег недавно завершили работу. исследование с использованием фенретинида, одного из нескольких производных витамина А, известного как ретиноиды, для усиления эффекта венетоклакса, ингибитора белка, известного как BCL-2, который помогает клеткам нейробластомы выживать и расти.

В команду Рейнольдса вошли коллеги-исследователи из TTUHSC Тинх Х. Нгуен, Балакришна Конеру, Сунг-Джен Вей, доктор философии, Ван Си Си Чен, Мониш Рам Макена, доктор философии, Эдуардо Уриас и Мин Х. Кан , Pharm.D. Molecular Cancer Therapeutics опубликовали свое исследование «Фенретинид с помощью индукции NOXA, повышенная активность венетоклакса ингибитора BCL-2 в доклинических моделях нейробластомы с высокой экспрессией BCL-2»

Фенретинид был первоначально разработан несколько лет назад для предотвращения рака молочной железы. Рейнольдс сказал, что начал изучать его, потому что он видел, что производные витамина А приводят к значительному улучшению выживаемости при нейробластоме во время большого национального клинического испытания, которое он проводил ранее.

«При изучении этого препарата мы обнаружили, что одной из ключевых проблем было то, что, в отличие от других производных витамина А, которые заставляли раковые клетки просто прекращать расти и становиться более зрелыми, фенретинид действовал через различные механизмы и убивал клетки».

Одной из проблем, по словам Рейнольдса, была разработка препарата. В то время это была оральная капсула, которая не достигала такого уровня, который действительно убивал бы клетки у пациентов. Работая с Национальным институтом рака, Рейнольдсом и коллегой-исследователем TTUHSC Онкологического центра Барри Маурером, доктор медицинских наук, разработал два новых препарата фенретинида, один для перорального введения, а другой для внутривенного введения.

«Эти препараты обладали значительной активностью при нейробластоме, которая является очень злокачественным раком», — сказал Рейнольдс. «Часто бывает сложно заставить пациентов вообще получить какой-либо ответ, когда у них развивается рецидивирующее заболевание, и тот факт, что мы могли получить множественные полные ответы на один фенретинид, был очень обнадеживающим, хотя мы хотели получить комбинацию лекарств, которая очень хорошо переносилась». «

Рейнольдс начал работать с препаратом, разработанным AbbVie, называемым венетоклакс, очень рано. Препарат нацелен на белковые молекулы, называемые BCL-2, одной из нескольких молекул против смерти, которые существуют в наших клетках. BCL-2 используется для различных функций в нормальной клетке, но раковые клетки используют белок, чтобы помочь победить лечение рака. Некоторые из этих раковых клеток, включая несколько типов нейробластомы, имеют тенденцию к избыточной экспрессии BCL-2, чтобы выжить и расти.

«Идея состоит в том, чтобы ингибировать те молекулы, которые побеждают химиотерапию с помощью венетоклака, потому что она специально нацелена на молекулы BCL-2», — сказал Рейнольдс. «Препарат действительно действовал против лимфом у взрослых и был зарегистрирован и одобрен для использования FDA».

Лаборатория Рейнольдса ранее работала с лекарственными средствами от AbbVie, которые предназначались для нескольких семейств BCL-2, но венетоклакс предназначался для очень специфических молекул BCL-2, не вызывая токсичности, которая часто возникает у пациентов.

«Одна из целей этого исследования состояла в том, чтобы выяснить, будет ли венетоклакс, который в настоящее время широко используется для лечения лейкемии и лимфомы, усиливать фенретинид, как мы видели ранее с аналогичными препаратами», — сказал Рейнольдс. «И на самом деле, так оно и было».

Нгуен, магистр медицины/доктор философии. студент, который был ведущим автором исследования, провел дополнительную работу по культуре клеток, которая продемонстрировала, что комбинация фенретинид-венетоклакс очень эффективна против клеток нейробластомы.

Используя ксенотрансплантаты, которые представляют собой раковые клетки, взятые у людей и выращенные на мышах, Нгуен увидел, что фенретинид продуцирует значительное количество нестабильных молекул, которые содержат кислород и легко реагируют с другими клеточными молекулами. Этот процесс, известный как активные формы кислорода, является одним из способов, с помощью которого фенретинид убивает раковые клетки.

Однако, эта реакция также активирует или активирует пару транскрипционных факторов, белки которых помогают включать или выключать определенные гены, связываясь с близлежащей ДНК. В этом случае факторы транскрипции увеличивали количество NOXA. NOXA блокирует MCL-1, белок, который может заменить BCL-2 и помочь выжить раковым клеткам. Таким образом, NOXA является белком, который преодолевает ключевой механизм устойчивости к венетоклаксу, вызывая гибель раковых клеток.

«Происходит то, что мы вынимаем BCL-2 в клетке с венетоклаксом, но клетка защищается, активируя MCL-1», — сказал Рейнольдс. «Затем поступает фенретинид и запускает активацию NOXA, которая, в свою очередь, выводит MCL-1. Вот почему комбинация этих препаратов была настолько смертельной для раковых клеток и на самом деле совсем не токсичной для нормальных клеток»./р>

Одним из препятствий на пути к эффективному лечению рака, особенно целевыми препаратами, такими как фенретинид и венетоклакс, является выявление пациентов, которые могут положительно отреагировать на лечение. Для этого исследователи ищут биомаркеры, которые являются уникальными характеристиками, которые можно использовать для выявления раковых заболеваний, которые могут реагировать на определенный тип лечения. Рейнольдс сказал, что Нгуен смог показать, что высокая экспрессия BCL-2 является биомаркером, который идентифицирует пациентов с нейробластомой, которые очень хорошо реагируют на комбинацию фенретинид-венетоклакс.

«Это ключевой момент», — сказал Рейнольдс. «Если у вас нет биомаркера, и вы лечите пациентов, некоторые отреагируют на лечение, а некоторые — нет. Переходя к клиническим испытаниям, мне действительно нравится смотреть на пациентов и говорить:» Этот пациент, скорее всего, чтобы ответить, давайте отправим их на это испытание и попробуем этот препарат. Команда определила биомаркер, который можно применять в клинических условиях, если он перейдет в клиническое испытание, хотя одной из проблем при поступлении этого в клинику является поиск финансовых ресурсов, которые фактически позволяют производить фенретинид, который может попасть в этих детей. «/P >

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *