LabMedNews Без рубрики Учимся останавливать рак у его корней

Учимся останавливать рак у его корней



Учимся останавливать рак у его корней
                Просмотр через микроскоп образца крови с клетками хронической миелоидной лейкемии (фиолетовый). Предоставлено: Wikimedia Commons.

Почему некоторые виды рака возвращаются? Иногда лечение может эффективно устранить раковые клетки до неопределяемого уровня, но, если лечение прекращается, рак может вернуться. Это случай хронической миелоидной лейкемии, которую лечат препаратами, известными как ингибиторы тирозинкиназы. Эти препараты значительно улучшили клинические результаты и создали беспрецедентные показатели полных ответов и долгосрочной выживаемости. Для достижения этих результатов пациент должен принимать препарат до конца жизни.
                                                                                       

«Клинические испытания, проверяющие эффект прекращения приема препарата, показали, что, по крайней мере, половина пациентов достигает ремиссии без лечения, но в другой половине возвращается рак», — сказал д-р Даниэль Лакорацца, доцент кафедры патологии и иммунологии. в медицинском колледже Бэйлор, главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и гематологии в детской больнице Техаса. «Мы думаем, что рецидив происходит из-за того, что ингибиторы тирозинкиназы влияют на большинство клеток хронического миелоидного лейкоза, но не на стволовые клетки лейкемии. Это похоже на удаление дерева, но оставляет корни, которые могут прорасти новыми побегами».

Стволовые клетки лейкемии представляют собой неуловимую небольшую клеточную популяцию, которая инициирует и поддерживает лейкоз. Стволовые клетки могут регенерировать через плохо изученный механизм самообновления и вступить на путь развития, который приводит к появлению новых лейкозных клеток. Лакорацца и его коллеги считают, что ключи к ремиссии без лечения можно найти в этом малоизвестном механизме самообновления.

«Результаты испытаний по прекращению приема лекарств позволяют предположить, что излечение может быть невозможно только с помощью ингибиторов тирозинкиназы. Мы думаем, что новые прорывы в терапии хронического миелоидного лейкоза могут появиться благодаря выявлению новых механизмов самообновления стволовых клеток лейкоза и разработка лекарств, которые специально нацелены на эти механизмы «, — сказал Лакорацца, который также является членом Центра комплексного лечения рака им. Дан Д Дункана в Бэйлоре.

Консенсус пациента поддерживает поиск новых методов лечения стволовых клеток лейкемии, которые позволили бы устранить лейкоз без необходимости принимать лекарство на всю жизнь и устранять побочные эффекты. Безрецептурные ремиссии также уменьшат эмоциональную и финансовую нагрузку у растущей популяции больных хроническим миелолейкозом при пожизненной терапии.

Раскрытие признаков самообновления стволовых клеток лейкемии

Lacorazza и его коллеги хотели лучше понять, как стволовые клетки лейкемии обновляются. Их цель состояла в том, чтобы определить шаг в этом процессе, которым можно было бы манипулировать, чтобы привести к ликвидации стволовых клеток лейкемии и предотвращению рецидивов.

«В моей лаборатории мы работали с мышиными моделями для изучения популяции стволовых клеток лейкемии при хроническом миелоидном лейкозе. В частности, мы исследовали роль KLF4 в самовосстановлении стволовых клеток лейкемии», — сказала Лакорацца.
            Учимся останавливать рак у его корней
                Это графическое резюме показывает предлагаемые молекулярные пути, участвующие в самообновлении стволовых клеток хронического миелоидного лейкоза, и потенциальные сайты атаки, чтобы направить путь к разрушению клеток. Предоставлено: любезно предоставлено лабораторией Lacorazza.

KLF4, или Krüppel-подобный фактор 4, является фактором транскрипции, который, как известно, играет важную роль в самообновлении других типов клеток, таких как эмбриональные стволовые клетки, а также при других типах рака.

«Мы обнаружили, что удаление гена KLF4 из стволовых клеток лейкемии в нашей мышиной модели привело к нестабильным стволовым клеткам, которые были спонтанно потеряны, и, следовательно, мыши остались свободными от лейкемии», — сказала Лакорацца. «Мы также провели молекулярные исследования для изучения механизма, лежащего в основе этого результата. Основным изменением в отсутствие KLF4 было увеличение производства киназы DYRK2, фермента, участвующего в стабильности белка, контроле клеточного цикла и апоптозе (запрограммированная гибель клеток). «

Полученные данные свидетельствуют о том, что KLF4 способствует прогрессированию заболевания на этой мышиной модели, подавляя выработку фермента DYRK2. Результаты также показали, что, возможно, обратное действие, повышающее выработку фермента DYRK2, уменьшит или подавит выживание стволовых клеток лейкемии и самообновление.

В поисках перевода этих результатов в клинику исследователи искали возможные фармакологические средства для повышения стабильности фермента DYRK2. Поиск литературы выявил потенциальный способ достижения этой цели. Они обнаружили, что витамин K3 ингибирует SIAH2, фермент, который участвует в деградации DYRK2.

«Мы предположили, что, если мы ингибируем SIAH2 с помощью витамина K3, мы предотвратим или уменьшим деградацию DYRK2 и, следовательно, вероятно, увеличим уровни DYRK2, что приведет к ингибированию выживания и самообновлению стволовых клеток лейкемии», Лакорацца сказал.

Исследователи проверили эту стратегию на линиях клеток хронического миелоидного лейкоза, на мышиной модели и в образцах пациентов в лаборатории. Результаты были обнадеживающими. Они увидели, что лечение витамином K3 увеличивает DYRK2 и ингибирует рост стволовых клеток лейкемии.

В поисках подходящего лекарства

«Витамин К3 может быть токсичным для человека. Хотя, по нашему мнению, витамин К3 не будет препаратом для лечения стволовых клеток лейкемии, он доказал концепцию, согласно которой стабилизация фермента DYRK2 может помочь устранить популяцию лейкозных стволовых клеток». Лакорацца сказал.

Lacorazza и его коллеги в настоящее время ищут лекарства, которые могли бы безопасно устранить стволовые клетки лейкемии у пациентов. «Мы предполагаем, что нацеливание на большую часть лейкемии с помощью ингибиторов тирозинкиназы плюс новый препарат, нацеленный на стволовые клетки, могло бы стать будущей стратегией для пациентов, чтобы достичь ремиссии без лекарств», — сказал Лакорацца.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *