LabMedNews Без рубрики Химиотерапия иногда создает основу для лекарственно-устойчивого лейкоза при рецидиве

Химиотерапия иногда создает основу для лекарственно-устойчивого лейкоза при рецидиве



Химиотерапия иногда создает основу для лекарственно-устойчивого лейкоза при рецидиве
                График мутаций, вызванных химиотерапией, при рецидиве ALL. Предоставлено: Детская научно-исследовательская больница Св. Иуды.

Химиотерапия помогла сделать наиболее распространенный детский рак одним из самых излечимых, но у исследователей есть доказательства, что лечение может также вызвать у некоторых пациентов рецидив. Результаты, опубликованные в журнале Blood, показали, что вызванные лечением мутации вызывают лекарственную устойчивость у некоторых пациентов, у которых возвращается острый лимфобластный лейкоз (ALL).
                                                                                       

«Наше исследование раскрывает динамику развития ОЛЛ у детей, которые впервые предполагают, что химиотерапевтическое лечение, особенно тиопурины, может вызывать мутации, которые приводят к лекарственной устойчивости у пациентов», — сказал соавтор исследования Jinghui Zhang, Ph. Д., заведующий кафедрой вычислительной биологии детской научной больницы им. Тиопурины — это класс лекарств, используемых на большинстве этапов лечения ВСЕХ.

В исследовании приняли участие 103 молодых ОЛЛ пациента с рецидивом. Большинство рецидивов через девять или более месяцев после постановки диагноза. Анализ показал, что около 20% этих пациентов имели связанные с лечением мутации при рецидиве, некоторые из которых связаны с лекарственной устойчивостью. «Мутационные сигнатуры специфичны и связаны с терапией, поскольку они присутствуют только в геномах пациентов с рецидивом ALL, но не присутствуют в других геномах рака у детей или у взрослых», — сказал Чжан.

Полученные данные подчеркивают необходимость менее токсичных методов лечения и методов точной медицины, сказал соавтор книги Ching-Hon Pui, доктор медицинских наук, заведующий отделением онкологии St. Jude. Кандидаты в разработке включают иммунотерапию, такую ​​как клетки CAR-T и биспецифичные антитела.

«Это исследование указывает на потенциальную необходимость индивидуализации терапии, когда в ALL появляются мутации, устойчивые к лекарственным препаратам», — сказал соавтор журнала Jun J. Yang, доктор философии, из отделения онкологии и фармацевтики Сент-Джуда. Другой соавтор — Бин-Бинг Чжоу, доктор философии, из Шанхайского детского медицинского центра и Национального детского медицинского центра и Школы медицины Шанхайского университета Цзяо Тонг.

Рецидив остается главной причиной смерти

ВСЕ — самый распространенный детский рак. При нынешнем лечении более 90% педиатрических пациентов становятся выжившими в течение длительного времени. Прогноз мрачный для пациентов, чей лейкоз возвращается. Рецидив составляет от 70 до 80% всех смертей пациентов.

Причина неясна

В то время как в предыдущих исследованиях были выявлены мутации устойчивости к лекарственным средствам, связанные с рецидивами, происхождение этих мутаций было неясным. Некоторые исследователи предположили, что рецидив ВСЕХ был вызван лекарственно устойчивыми лейкозными клетками, присутствующими при диагностике.

Анализ последовательности всего генома

Дети в этом исследовании лечились в Китае. Они прошли секвенирование всего генома лейкозных клеток, собранных при диагностике и рецидиве, а также нормальной ДНК. Анализ также включал целевое глубокое секвенирование лейкозных клеток, регулярно собираемых во время лечения 16 пациентов.

Исследователи идентифицировали специфические для рецидива приобретенные мутации в 12 генах, участвующих в лекарственной реакции, включая FPGS, новый ген, связанный с рецидивом. Анализ также выявил два новых мутационных паттерна или сигнатуры. Исследователи показали, что тиопурины вызвали одну из новых мутационных сигнатур. Дополнительные исследования показали, что мутации приводят к множественной лекарственной устойчивости.

Лекарственная устойчивость и сроки рецидивов

Хронология рецидивов у пациентов в этом исследовании и наличие специфических для рецидивов мутаций в 12 генах, участвующих в лекарственной реакции, позволили понять причину.

Большинство пациентов, 55%, рецидивировали через 9–36 месяцев после постановки диагноза, но до окончания лечения. Эта группа имела наиболее специфичные для рецидивов мутации в 12 генах лекарственной устойчивости, особенно по сравнению с пациентами, которые рецидивировали ранее. Математическое моделирование, мутационный анализ и другие данные показали, что более ранний рецидив, вероятно, был вызван лекарственно-устойчивыми опухолевыми клетками, присутствующими при диагностике.

Следователи предложили двухэтапный процесс, чтобы объяснить последующий рецидив. Модель предполагала, что рецидив произошел, когда частично лекарственно-устойчивые опухолевые клетки, которые присутствовали при диагностике, приобрели связанные с лечением мутации. Теперь устойчивые к лекарствам клетки делятся и в конечном итоге вызывают рецидив.

«Это говорит о том, что лекарственная устойчивость не предрешена», — сказал Ян. «Это можно предотвратить путем изменения дозировки или сроков лечения». Основываясь на результатах, Пуй сказал, что скрининг рецидивирующих пациентов на мутации лекарственной устойчивости может быть указан.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *